Warum scheitert die Proteinfaltung manchmal?

Fehlgefaltete Proteine denaturieren leicht und verlieren ihre Struktur und Funktion. Falsche Proteinfaltung kann zu vielen menschlichen Krankheiten führen.

Warum scheitert die Proteinfaltung manchmal?

Fehlgefaltete Proteine denaturieren leicht und verlieren ihre Struktur und Funktion. Falsche Proteinfaltung kann zu vielen menschlichen Krankheiten führen. Eine wichtige Schlussfolgerung ist, dass Proteine trichterförmige Energielandschaften haben, d. h.

Trichter haben sowohl qualitative als auch quantitative Anwendungen. Erstens bieten Karikaturisierungen von Trichtern (Abbildung 5) eine nützliche Kurzsprache für die Kommunikation der statistischen mechanischen Eigenschaften und der Faltungs-Kinetik von Proteinen. Abbildung 5 veranschaulicht die schnelle Faltung (einfacher Trichter), das kinetische Fallen (Gräben oder Vertiefungen) und die langsame zufällige Suche (Golfplatz). Diese Bilder zeigen einen wichtigen Unterschied zwischen der Proteinfaltung und einfachen klassischen chemischen Reaktionen.

Eine einfache chemische Reaktion verläuft von ihrem Reaktanten A zu ihrem produkt B durch einen Weg, i. Ein Protein kann dies nicht, weil sein Reaktant, der denaturierte Zustand, keine einzelne mikroskopische Struktur ist. Die Faltung ist ein Übergang von Unordnung zu Ordnung, nicht von einer Struktur zu einer anderen. Einfache eindimensionale Reaktionspfaddiagramme erfassen diese enorme Reduzierung der konformationellen Entartung nicht.

In einigen Fällen können Organismen Synthesefehler ausnutzen. Zwar können durch Mutationsstudien Rückschlüsse auf die Proteinfaltung gezogen werden, doch typischerweise beruhen die experimentellen Techniken zur Untersuchung der Proteinfaltung auf der allmählichen Entfaltung oder Faltung von Proteinen und der Beobachtung von Konformationsänderungen mit nicht-kristallographischen Standardtechniken. Einige Faltungen erfolgen sequentiell, wie bei Fyn SH3 (123), Cytochrom (66), T4-Lysozym (24) und Im7 (74), und einige Faltungen erfolgen parallel, wie bei Cytochrom C (83) und HEW-Lysozym (151). Die Proteinfaltung ist ein Prozess, durch den sich eine Polypeptidkette zu einem biologisch aktiven Protein in seiner nativen 3D-Struktur faltet.

Die Faltung eines Proteins ist ein komplexer Prozess, der vier Stufen umfasst und zu verschiedenen 3D-Proteinstrukturen führt, die für verschiedene Funktionen im menschlichen Körper wichtig sind. Die Proteinfaltung ist ein sehr empfindlicher Prozess, der durch verschiedene äußere Faktoren wie elektrische und magnetische Felder, Temperatur, pH-Wert, Chemikalien, Platzbeschränkung und molekulare Verdrängung beeinflusst wird. Vor Mitte der 1980er Jahre wurde die Proteinfaltung als eine Summe vieler verschiedener kleiner Wechselwirkungen gesehen - wie Wasserstoffbrücken, Ionenpaare, van der Waals-Attraktionen und wasservermittelte hydrophobe Wechselwirkungen. Es gibt bestimmte Probleme der globalen Optimierung - darunter der ZA-Mechanismus der Proteinfaltung und die Cocke-Kasami-Younger-Methode zum Parsen von Sätzen (54, 102) -, bei denen die global optimale Lösung (in diesem Fall die native Struktur) fast immer (wenn auch nicht garantiert) durch eine Divide-and-Conquer-Strategie gefunden werden kann, einem schnellen Prozess des Zusammenschusterns kleinerer lokal optimaler Entscheidungen.

Fragmente, die in den frühen Simulationsphasen falsche Sekundärstrukturen annehmen, werden in späteren Faltungsphasen häufig korrigiert, da die entstehende Tertiärstruktur des Proteins sie oft nicht toleriert. Die Faltungsrouten, die im ZAM-Konformationssuchprozess für Protein G gefunden wurden, stammen aus der in Referenz 177 beschriebenen Arbeit. Neue theoretische und computergestützte Ansätze sind aufgetaucht, darunter Methoden der Bioinformatik, Multiple-Sequence-Alignments, Webserver für Strukturvorhersagen, physikalisch basierte Kraftfelder mit guter Genauigkeit, physikalische Modelle von Energielandschaften, schnelle Methoden des Konformationssamplings und der Konformationssuche, Master-Gleichungs-Methoden zur Erforschung der physikalischen Mechanismen der Faltung, paralleles und verteiltes Grid-basiertes Computing und die gemeinschaftsweite CASP-Veranstaltung zur Proteinstrukturvorhersage.